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**在肝臟內將導致肝病的細胞轉化為功能性的肝細胞
日期：2024-11-23 11:08
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摘要：
干細胞研究取得的進展使得在實驗室培養皿中能夠將病人的皮膚細胞轉化為心臟細胞、腎臟細胞和肝細胞等，這就給科學家們提供希望：有朝一日，這些細胞能夠替換器官移植用于**器官衰竭病人。但是將這些細胞成功地移植到病人的功能衰竭的器官中仍然是一個重要的臨床挑戰。
如今，來自美國加州大學舊金山分校和德國海德堡大學醫院的研究人員在小鼠體內證實在肝臟內產生健康的新的肝細胞是可能的，這就使得細胞移植是不必要的。更重要的是，他們是將肝臟內導致肝病的細胞（即肌成纖維細胞）轉化為健康的新的肝細胞，因而同時...
干細胞研究取得的進展使得在實驗室培養皿中能夠將病人的皮膚細胞轉化為心臟細胞、腎臟細胞和肝細胞等，這就給科學家們提供希望：有朝一日，這些細胞能夠替換器官移植用于**器官衰竭病人。但是將這些細胞成功地移植到病人的功能衰竭的器官中仍然是一個重要的臨床挑戰。
如今，來自美國加州大學舊金山分校和德國海德堡大學醫院的研究人員在小鼠體內證實在肝臟內產生健康的新的肝細胞是可能的，這就使得細胞移植是不必要的。更重要的是，他們是將肝臟內導致肝病的細胞（即肌成纖維細胞）轉化為健康的新的肝細胞，因而同時降低肝臟損傷和改善肝臟功能。論文通信作者、加州大學舊金山分校外科教授Holger Willenbring說，這一方法采用一種已在利用肝臟靶向基因療法**病人中獲得早期驗證的病毒基因運送技術，這提示著它可能很容易進行臨床轉化，用于**肝病患者。相關研究結果發表在2016年6月2日那期Cell Stem Cell期刊上，論文標題為“In Vivo Hepatic Reprogramming of Myofibroblasts with AAV Vectors as a Therapeutic Strategy for Liver Fibrosis”。
Willenbring說，“該方法如此有效的部分原因是肝臟是一個具有自然再生能力的器官，因此它能夠非常好地適應新的細胞。我們觀察到轉化后的細胞不僅在功能上整合進肝臟組織中，而且也能夠分裂和增殖，從而導致新的肝臟組織塊產生。”
在美國，超過60萬人遭受終末期肝病或肝硬化的折磨。**可用的**方法就是肝臟移植，但是供者肝臟短缺意味著在美國每年只有6千人受益于這種療法，而超過3.5萬人因這種**死亡。 肝纖維化是肝臟漸進性形成瘢痕組織，是肝臟**的主要觸發因子。當肝細胞不能夠足夠快速地再生而趕不上酒精等有毒物質或丙型肝炎或脂肪肝等**導致的損傷時，肝纖維化就產生了。肌成纖維細胞（myofibroblast）填充肝細胞死亡后留下的空隙，形成類似瘢痕組織的纖維化組織。
肝纖維化發展過程緩慢，但是能夠導致嚴重的肝功能衰竭：一個人在25歲感染上丙型肝炎病毒（HCV），可能在幾十年內感覺很好，然后在50歲時突然開始經歷疲勞、昏眩、惡心、挫傷、腹瀉和黃疸，這表明終末期肝病開始發作。原因在于只要肝臟有至少20%是功能性的，它就能適應，但是一旦它低于這一臨界閾限，病人通常在兩年內死亡。
在小鼠體內降低肝臟損傷和增加肝臟功能
Willenbring致力于利用干細胞生物學技術產生新的肝細胞（比如，由病人的皮膚細胞轉化而來）以便能夠替換組織移植來**肝臟衰竭。然而，未預料到的是，當Willenbring和他的實驗室接近實現這一夢想時，他不得不意識到這種細胞療法可能不能用于**絕大多數肝臟衰竭患者，這是因為肝臟內糾纏在一起的纖維化組織本身會破壞移植細胞的成功定植。
因此，在過去5年，Willenbring和他的團隊與來自海德堡大學醫院的Dirk Grimm博士及其團隊密切合作，著手研究一種不同的方法：在肝臟內，將導致肝纖維化的肌成纖維細胞轉化為健康的新的肝細胞。
之前的研究已鑒定出基因調節蛋白混合物能夠將其他類型的細胞轉化為肝細胞，但是研究人員需要一種方法將這些指令運送到肌成纖維細胞中。在多年的研究后，研究人員鑒定出一種腺相關病毒（adeno-associated virus, AAV）亞型AAV6能夠特異地感染肌成纖維細胞。因此，研究人員著重關注AAV，這是因為已證實它在早前的人基因療法臨床試驗中是**的和有效的。
研究人員在肝病小鼠體內證實裝填上改變細胞命運的混合物的AAV6確實感染肌成纖維細胞，并且將它們轉化為功能性的肝細胞。新產生的肝細胞數量相對較少---不到接受**的小鼠體內所有肝細胞的1%，但是這仍然足以降低肝纖維化和改善肝臟功能。
研究人員說，在培養皿中，這種病毒方法也高效地將人肌成纖維細胞轉化為功能性的肝細胞，但是還需要開展更多研究以便讓這種方法也能用于病人體內。特別地，Willenbring實驗室正在努力將這種方法中所使用的混合物包裝到單個病毒中，以便降低潛在的副作用和簡化臨床開發。該實驗室也正在努力將讓AAV6病毒對肌成纖維細胞的特異性變得更強，這是因為在當前的這項研究中，該病毒也能夠感染肌細胞和**系統中的一些細胞，不過不能將它們轉化為肝細胞，而且也不會明顯地影響它們的功能。
Willenbring說，這些新的結果提示著在發生纖維化的肝臟中，相比于細胞移植方法，這種方法可能能夠更加高效地和穩定地改善肝臟功能，并且補充道，一旦病毒包裝得到優化，這種療法可能能夠在眾多醫學機構中低成本地開展，而不僅僅是在能夠開展干細胞移植的專科醫院中開展。
Willenbring是**個承認這種新技術并不能替換當前的標準肝病療法：“肝臟移植仍然是*好的**選擇。但是如果它能夠將肝臟功能提高百分之幾，那么這就有希望讓病人的肝臟功能維持在臨界閾值之上，而這可能意味著多活幾十年。”
